概述
TY-1054是由浙江同源康医药股份有限公司独立开发的一款靶向Hippo信号通路的口服新型小分子化合物，属于新型转录增强因子TEAD（Transcriptional enhanced associate domain）小分子抑制剂，拟用于实体瘤患者的治疗。在早期开发阶段，已显示了良好的安全性以及有效性，现在正处于IND申报试验阶段，预计将于2023年Q4进行中美Pre-IND申报。
作用机制
Hippo/YAP信号通路是一种肿瘤抑制通路，其活性由转录辅因子Yes相关蛋白（Yes-associated protein，YAP）和具有PDZ结合基序（transcriptional co-activator with PDZ-binding motif，TAZ）的转录辅激活因子介导，后二者可与转录增强因子（transcriptional enhanced associate domain，TEAD）相互作用以调节基因表达。Hippo/YAP通路在细胞增殖、组织再生和肿瘤发生中起着重要作用，失调的Hippo/YAP通路可能是间皮瘤、脑膜瘤和神经鞘瘤的主要驱动因素。据报道，间皮瘤中约60%的Hippo/YAP致癌激活是由NF2丧失功能驱动的。此外，它导致了所有癌症的10%，包括肺癌、胃癌、结肠癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝细胞癌和鳞状细胞癌。由于缺乏催化生态位，YAP/TAZ很难被小分子抑制剂直接靶向，并且TEAD需要自身棕榈酰化才能发挥作用。因此，迫切需要开发一种治疗策略来抑制失调的途径。
另外，在过往研究中，发现Hippo/Yap信号传导促进了非小细胞肺癌对EGFR靶向治疗的耐药性，因此YAP抑制剂可能是潜在应对EGFR靶向治疗耐药的选择。
